07 11月 第52届美国胰腺协会（APA）圆满落幕，中国TRACE精彩回顾

编辑于 12:02h 最新消息

 

 

第52届美国胰腺协会（APA）于2021年11月3日至6日成功召开并圆满落幕。APA一直强调，对胰腺疾病的认识、诊断与治疗需要多学科的参与。因此来自世界各地不同学科的胰腺学领域专家（消化内科医生，外科医生，基础科学家等）共襄盛会，分享并讨论了相关疾病领域的最新研究成果。

TRACE（Thymosin alpha 1 in the pRevention of infected pAncreatic neCrosis following nEcrotizing acute pancreatitis）研究由南京大学附属东部战区总医院李维勤教授主持发起，中国急性胰腺炎临床研究小组（Chinese Acute Pancreatitis Clinical Trials Group, CAPCTG）负责实施。是截至目前急性坏死性胰腺炎疾病领域规模最大的随机临床对照研究，一直以来备受关注。TRACE研究招募已经收官，柯路教授应邀在APA会议上报告TRACE研究的主要结果。

 

（柯路教授应邀在APA会议上报告TRACE研究的主要结果）

 

 

 

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一类比较复杂的疾病，病因众多。其中80%为轻症患者，死亡率约1%；一些发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的患者死亡率则高达30%，而这些患者基本都发生了胰腺（胰周）坏死。

传统SAP两个死亡高峰理论指出，疾病发作1周内机体的过度炎症造成死亡，而在3-4周后胰腺坏死组织感染（infected pancreatic necrosis，IPN）成为第二个死亡高峰。虽然近年来随着早期救治治疗手段的规范和进步，第二个死亡高峰不再显著，但是IPN仍是SAP患者远期死亡的巨大威胁并常合并有多种并发症，必须高度重视予以预防。既往对于IPN预防的尝试，包括使用预防性抗生素、益生菌等都存在临床顾虑或研究证明无效。基于此现状，IPN的预防仍需继续探索。

 

从疾病的病理特征出发，李维勤教授领导的CAPCTG研究团队通过多个研究为TRACE的设计与落实做好充分准备。

前期探索研究与TRACE假设建立：SAP患者免疫抑制发生更早更快，对其进行干预或可预防IPN发生。

既往多项研究证明，相较于轻型AP患者，SAP患者免疫抑制的发生的更早且更快。作为免疫抑制的标志，HLA-DR在SAP发生后就逐渐下降。

研究小组于2001年发起一项观察性研究，来探索AP早期HLA-DR的变化以及其与炎症因子表达、器官功能、疾病严重程度和脓毒症并发症的关系。研究结果显示，AP患者免疫抑制发生较早较快，HLA-DR于第3天降至最低，虽之后有所回升但在14天内仍持续低于正常范围。同时，HLA-DR降低与过度炎症同时发生，其降低程度与疾病严重程度呈平行相关。且HLA-DR持续抑制和二次降低与并发脓毒症和预后不良相关。由此可见，HLA-DR是反映机体免疫状态和预测感染发生的重要指标。
同样，研究小组近期发表的一项前瞻性探索免疫状态对IPN相关脓毒症患者预后影响的研究再次得出此结论。首先，免疫抑制在IPN相关脓毒症患者中普遍存在，并可持续到出院后2个月。在纳入的53例患者中，对住院期间未发生死亡的40例患者进行随访，观察到包括mHLA-DR表达增加在内的免疫状态逐步恢复的趋势，且出院时mHLA-DR水平较低与2个月内再入院发生具有相关性。因此，在前期的研究证据的支持下，TRACE研究假设得以提出，即通过增强免疫改善免疫抑制状态，可能预防某些SAP患者IPN的发生。
胸腺肽α1既具有免疫增强作用，也具有免疫调节作用。免疫增强作用通过促进树突状细胞、T细胞前体细胞和NK细胞的活化，提高抗原提呈能力，激活机体的固有免疫及适应性免疫清除病原菌。免疫调节作用是通过激活树突状细胞的IDO通路，增加FoxP3+的Treg，产生抑制性细胞因子IL-10, 有效控制炎症反应，不会过度激活造成损伤。
因此研究小组选择胸腺肽α1作为免疫增强药物，开展“胸腺肽α1与提高SAP患者细胞免疫并降低感染发生的随机双盲对照研究“。研究纳入24例SAP发病2周内的患者，随机接受胸腺肽α1或安慰剂，随访28天或直至死亡观察感染的发生情况。研究结果显示，接受胸腺肽α1治疗的患者脓毒症和IPN的发生显著低于对照组（脓毒症：16.6% vs. 41.7%，p=0.012；IPN：8.3% vs. 29.4%，P=0.036;）,此外第8、28天的HLA-DR也显著提高。研究结果显示胸腺肽α1可以增强免疫功能病减少感染并发症的发生。基于pilot的研究令人鼓舞的结果，更大型的三期确定性研究被提上日程。 

TRACE研究自2016年启动，有CAPCTG负责协调组织，共16家医院参与，历时4年完成508例患者入组，实现最初样本量计算目标。研究过程管理严格，主要指标和重要次要指标无一例患者失访。

TRACE研究设计入组标准严格，须符合：1.AP诊断标准；2.疾病发作一周内；3.18-70岁；4.APACHEII≥8；5. Balthazer CT严重指数≥5且有可观察到的胰腺坏死组织等。随机分配至试验组的患者接受14天共21支胸腺肽α1治疗（1-7d, 1.6 mg/bid；8-14d，1.6 mg/qd）。主要终点为总体院内IPN的发生，次要终点为90天IPN发生、新发器官衰竭、出血、消化道瘘、血培养阳性以及死亡等。

目前主文章已完成撰写并正在投稿过程中。总体来看，研究未在主要终点上达到统计学差异。但在一些分层分析中，仍观察到某些特征人群通过接受胸腺肽α1的干预实现了IPN的发生预防。多篇文章正在撰写并陆续发表，期待到时可以再与各位专家一起讨论。

 

 

最后柯路教授再次强调，TRACE研究一路走来充满挑战，但是在所有中心研究者和相关工作人员的努力下严守质量迎来收官。从TRACE研究中积累的经验是CAPCTG平台建设和目前已经开展的多项研究的宝贵财富。同时他欢迎同道登录CAPCTG网站（capctg.medbit.cn）关注该研究项目，也期待与同道进行更多的研究合作。